En los últimos años ha aumentado el interés por estudiar la potencialidad terapéutica de las macamidas, ácidos grasos contenidos en la planta conocida como Maca, originaria de los Andes del Perú. Las macamidas presentan analogía estructural y funcional con diversos componentes del sistema endocannabinoide, siendo muy destacable la inhibición de la amidohidrolasa de ácidos grasos o FAAH (“fatty amido hydrolase”). Este mecanismo farmacológico sugiere la posible utilidad de las macamidas en la modulación de alteraciones emocionales conforme a los datos disponibles en la literatura, teniendo en cuenta la eficacia de diferentes inhibidores de la FAAH en la mejora de determinados síntomas representativos de ansiedad y depresión. El objetivo principal del proyecto será evaluar los efectos de 3 macamidas semisintéticas sobre la regulación de diversos aspectos conductuales asociados a rasgos de ansiedad y depresión. Para ello se emplearán en primer lugar modelos animales agudos de ansiedad (caja clara y oscura, laberinto elevado en cruz, interacción social) y depresión (suspensión de la cola, test de la natación forzada) tanto en ratones “wild-type” (WT) como en ratones desprovistos de los receptores cannabinoides CB1 (CB1KO) y CB2 (CB2KO). Se determinará qué macamida presenta la mayor potencia desde el punto de vista de la inhibición de la FAAH, y qué mecanismos neurobiológicos subyacen a sus efectos empleando la técnica de PCR a tiempo real (Rt-PCR). Seguidamente, y una vez seleccionada la macamida más potente, se analizarán los efectos que se deriven de su administración prolongada de forma aislada o en combinación con el antidepresivo sertralina, empleando el modelo de estrés crónico leve que reproduce las alteraciones emocionales del trastorno depresivo. Asimismo, se analizarán las dianas que pudieran estar implicadas en los efectos inducidos por la macamida y/o la sertralina, mediante estudios de expresión génica relativa (Rt-PCR). Los resultados que se obtengan en este proyecto serán claves para determinar la utilidad terapéutica de las macamidas en el manejo de los trastornos afectivos, evaluando los efectos sinérgicos o coadyuvantes que presentan en combinación con el fármaco antidepresivo de referencia sertralina, así como los mecanismos de acción que puedan estar implicados. Esta información supondría un punto de partida fundamental para el posterior desarrollo de ensayos clínicos en los que se analicen los efectos antidepresivos de las macamidas.