El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es caracterizado por alteraciones moleculares que incluyen: EGFR, ALK, BRAF, MET, HER2, entre otros. El gen ALK (linfoma anaplásico quinasa) se encuentra en el 7% de todos los pacientes con adenocarcinoma, y está involucrado en mutaciones como la inversión de los genes EML4 (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4) y ALK en el cromosoma 2 (EML4-ALK). Esta mutación exhibe una mala configuración en el dominio extracelular de la proteína transmembrana ALK, receptor de tirosina kinasa (RTK) que produce hiperfosforilación intracelular y activa descontroladamente las rutas de señalización: proliferación y supervivencia celular, crecimiento tumoral, entre otros, que en conjunto activan la tumorogénesis. El primer tratamiento para los pacientes con CPCNP ALK-positivo fue el crizotinib, fármaco multiobjetivo de los RTKs que actúa principalmente sobre la proteína ALK, forma un complejo inactivo que inhibe la fosforilación y regula las rutas de señalización. Fue aprobado por la asociación de alimentos y medicamentos (FDA) en el 2011. Sin embargo, la presencia de mutaciones secundarias ha ocasionado su resistencia. Más adelante, se desarrollaron fármacos como Ceritinib y Alectinib los cuales actúan selectivamente sobre la proteína ALK. Sin embargo, se describió que el 40% de los pacientes tratados con ambos fármacos continúan mostrando resistencia. La problemática actual radica en la resistencia a los inhibidores selectivos de ALK, estudios sugieren que esta proteína es una estructura inestable conforme interactúa con los fármacos, dando lugar a la resistencia, esto nos lleva a buscar una ruta alternativa de ataque, como las rutas de señalización que activa en cascada la mutación EML4-ALK. Por lo tanto, inferimos que si nos enfocamos en caracterizar las vías de señalización como proliferación celular (PLC-? y RAS), supervivencia celular (PI3K), crecimiento tumoral (STAT 3/5) y la familia de proteínas antiapoptóticas BCL2 en un estudio in vitro con modelos celulares CPCNP ALK-positivo resistente a inhibidores de ALK, podríamos determinar nuevas dianas candidatas de ataque, que nos proporcionarían otras alternativas de tratamiento en esta enfermedad. Además, nuestro estudio invitaría próximas investigaciones como la búsqueda de nuevas promesas terapéuticas para el CPCNP en modelos tanto in vitro como in vivo.